Bereits Ende der 1960er Jahre hatten protestantische Beobachter des Zweiten Vatikanischen Konzils die Gründung einer ökumenischen Institution vorgeschlagen. Die Waldenser Fakultät für Theologie nahm den Vorschlag an und trieb das Projekt weiter voran. In den 80er Jahren beschäftigten sich auch einzelne Personen und Institutionen der theologisch-kirchlichen Welt in Deutschland mit der Idee einer ökumenischen Institution, bis es 1997 die ersten Anzeichen für konkrete Schritte gab.
Mit Zustimmung der waldensisch-methodistischen Synode 2002 in Torre Pellice und der lutherischen Synode 2002 in Assisi wurde das Zentrum im Jahr 2002 – auch zur Freude der Evangelischen Kirche in Deutschland – von der Waldenser Fakultät, der Evangelisch-Lutherischen Kirche in Italien und der Evangelisch-Lutherischen Gemeinde Roms gegründet.
2003 wurde in Tübingen der Freundeskreis Melanchthon Zentrum Rom e.V. gegründet. Er unterstützt die Aktivitäten des Studienzentrums und bietet eine Plattform für Interessierte und Alumni.
Das Studienzentrum Rom ist seit 2007 unter dem Namen „Verein Centro Filippo Melantone – Protestantisches Zentrum für ökumenische Studien“ ein vom italienischen Recht anerkannter Verein mit Sitz in Rom.
2012 erschien der erste Band der Buchreihe „Rom und Protestantismus. Schriften des Melanchton-Zentrums in Rom“. Das Buch gibt die Beiträge einer internationalen Tagung des Jahres 2009 wider, der weitere viel beachtete Tagungen – etwa „Martin Luther in Rom“ (2011) – folgten.
Siehe auch unter https://www.centromelantone.org/wissenschaft/schriftenreihe/.
2012 feierte das Zentrum sein 10jähriges Bestehen. Mehrere Hundert Studierende haben inzwischen die Angebote des Zentrums durchlaufen.